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Institut für Bio-und Geowissenschaften

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Das metabolische Profil eines Killers – Die erste Stoffflusskarte von Mycobacterium tuberculosis

Der Stoffwechsel von Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ist bislang weitgehend unverstanden. Insbesondere wie dieses Bakterium im menschlichen Körper trotz Antibiotika für eine lange Zeit überleben kann ist ein ungelöstes Rätsel. Mtb, der Erreger der Tuberkulose, ist weltweit für jährlich 2-3 Mio. Todesfälle verantwortlich. Dabei infiziert das Bakterium ein geschätztes Drittel der Weltbevölkerung. In enger Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Johnjoe McFadden an der University of Surrey, GB, ist es nun der Jülicher Arbeitsgruppe Modellierung und Simulation am IBG-1: Biotechno­lo­gie erstmals gelungen, Stoffwechselkarten zu erstellen, welche die Aktivität der zentralen Stoffwechselwege von Mtb greifbar machen. Die Resultate sind in der Fachzeitschrift PLoS Pathogens (PLoS Pathog. 7(7):e1002091, 2011) publiziert.

Mtb hat eine spezielle Überlebensstrategie entwickelt: Durch Manipulation des Immunsystems werden die menschlichen „Müllwerker“ -- die Makrophagen -- daran gehindert die pathogenen Eindringlinge unschädlich zu machen. Obwohl die Makrophagen Mtb auffressen und zerstören sollen, ist der pathogene Organismus trotzdem in der Lage innerhalb der Makrophagen in einem latenten, metabolisch ruhendem Zustand gewissermaßen auf Standby für eine lange Zeit zu überleben. Daher erfordert die Behandlung von TB eine Therapie mit einem Antibiotika-Mix für einen Zeitraum von 9-12 Monaten um die Elimination der hartnäckigen Bazillen zu sichern und der Ausprägung resistenter Stämme vorzubeugen. Eine derartig strikte TB-Behandlung ist vor allem in Ländern der Dritten Welt jedoch kaum durchführbar. Zusätzlich führen zunehmende Antibiotika-Resistenzen dazu, dass sich die Tuberkulose auch in den Industriestaaten wieder ausbreitet.

Für die medizinische Forschung ist es von zentraler Bedeutung herauszufinden welche biochemischen und physiologischen Mechanismen es dem Killerbakterium ermöglichen innerhalb der ungastlichen Makrophagen-Umgebung über solch lange Zeiträume zu überleben. Als Schlüssel für das Verständnis der Pathogenität von Mtb und des in vivo Standby-Stoffwechsels gilt der Kohlenstoff-Metabolismus, welcher in einem ersten Schritt an der University of Surrey im Bioreaktor ex vivo charakterisiert wurde. Basierend auf Daten aus speziellen 13C-Markierungsexperimenten wurde das erste Mal eine Stoffflussanalyse (13C-SFA) für Mtb durchgeführt. Die Modell-gestützte 13C-SFA, welche metabolische Prozesse direkt messbar macht, ist eine Spezialität der Modellierungs- und Simulationsgruppe am IBG-1. Die Analyse konnte ein bislang unbekanntes metabolisches Aktivitäts-Motiv für die Pyruvat-Dissimilation aufdecken und bestätigte die Fähigkeit von Mtb CO2 zu fixieren. Beide Erkenntnisse sollen in zukünftigen Untersuchungen unter in vivo Bedingungen überprüft werden. Sie stellen wertvolle Anhaltpunkte dar, welche Angriffspunkte für neue Medikamente und Therapien sein können.

Abbildung A: Rasterelektronen-Mikroskop Aufnahme (REM, 15549 x Vergrößerung) einer Mycobacterium tuberculosis Kolonie. Typische Größen dieses Bakteriums liegen zwischen 2 - 4 Mikrometer in der Länge und 0.2 - 0.5 Mikrometer in der Breite. [Credit: CDC Centers for Disease Control and Prevention/ Dr. Ray Butler, Janice H. Carr]; Abbildung B: Neu entdecktes metabolisches Aktivitäts-Muster des zentralen Kohlenstoffwechsels von Mtb. Das Motiv ist durch einen hohen Fluss durch den Glyoxylat Shunt und CO2 fixierende anaplerotische Reaktionen charakterisiert.

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