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Durchbruch im Verständnis von Glutamat-Transportern


Jülich, 30. Januar 2015 – Einer Forschergruppe unter Jülicher Leitung ist ein Durchbruch im Verständnis von Glutamat-Transportern gelungen. Diese Proteine spielen eine bedeutende Rolle bei der Informationsübertragung im zentralen Nervensystem des Menschen. Mithilfe von Simulationen am Supercomputer haben die Wissenschaftler ein Strukturmodell entwickelt und in Experimenten bestätigt. Ihre Ergebnisse haben sie in der Fachzeitschrift "Cell" veröffentlicht.

Das Team um den Mediziner und Biophysiker Prof. Christoph Fahlke vom Jülicher Institute of Complex Systems (ICS-4) hat sich eine bestimmte Art von Glutamat-Transportern vorgenommen, die sogenannten Excitatory Amino Acid Transporters (EAATs). Das Spannende an dieser Klasse von Transportern: Sie kombinieren zwei strukturell, funktionell und thermodynamisch unterschiedliche Transportprozesse in einem Proteinmolekül – den sogenannten sekundär-aktiven Transport von Glutamat und die Diffusion von Chloridionen durch einen Kanal. "Eine solche Doppelfunktion ist für verschiedene Proteine postuliert worden, wir konnten erstmals aufklären, wie es tatsächlich funktioniert", erläutert Christoph Fahlke. Dank einer speziellen Computersimulation, der Molekulardynamik (Molecular Dynamics), haben die Wissenschaftler eine Struktur des Transporters identifiziert, bei der ein Ionenkanal entsteht.

Glutamat ist der bedeutendste erregende Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Er sorgt dafür, dass Signale von einer Nervenzelle zur anderen übertragen werden. Glutamat spielt eine wichtige Rolle für die Bewegungsteuerung, die Sinneswahrnehmung und das Gedächtnis. Allerdings: Zu viel Glutamat kann Nervenzellen schädigen. Forscher vermuten, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen hohen Glutamatkonzentrationen und Schlaganfällen, Amyotropher Lateralsklerose (degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems), aber auch Erkrankungen wie Epilepsie und Gleichgewichtsstörungen.

Die Hauptaufgabe von Glutamat-Transportern ist es, Glutamat aus der Synapse zu entfernen. Dieser Transport beginnt mit der Bindung von Glutamat an der Außenseite der Zelle. Danach bewegt sich ein Abschnitt des Proteins wie ein Fahrstuhl durch die Membran und gibt auf der anderen Membranseite den Neurotransmitter wieder frei. Während dieser Prozess gut verstanden ist, war lange Zeit völlig unklar, wie ein solches Protein einen Chloridkanal bilden kann. Ionenkanäle besitzen eine wassergefüllte Verbindung zwischen beiden Seiten der Zellmembran, durch die bestimmte Ionen wie durch einen Tunnel wandern und so elektrische Ströme erzeugen. Mit Hilfe dieser Ströme können die Glutamat-Transporter die Erregbarkeit von Neuronen steuern.

Das Team um Christoph Fahlke hat mehrere Jahre versucht, den Ionenkanalmechanismus mit verschiedensten experimentellen Techniken zu enträtseln. Alle Ansätze scheiterten. "Heute wissen wir, dass das an der Komplexität der Transmembranproteine lag. Sie ändern sehr ausgeprägt ihre räumliche Struktur", erklärt der Jülicher Wissenschaftler Dr. Jan-Philipp Machtens. Für den Durchbruch sorgten Simulationen am Jülicher Supercomputer JUROPA mit einer speziellen rechenintensiven Methode. Molekulardynamik erlaubt es, Wechselwirkungen zwischen Atomen und Molekülen zu simulieren. Zusammen mit Kollegen vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen entwickelten die Forscher ein atomares Modell des Glutamat-Transporters in einer Lipidmembran, das eine direkte Simulation der Transportfunktionen erlaubt und damit die Strukturänderungen im Protein, die zur Ionenkanalöffnung führen, sehr genau vorhersagt. "Unsere Beobachtungen haben wir mit elektrophysiologischen und fluoreszenzspektroskopischen Experimenten nachvollzogen, beispielsweise wie viele Ionen pro Sekunde durch den Kanal gehen. Die Ergebnisse von Simulationen und Experimenten stimmen nahezu perfekt überein", berichtet Christoph Fahlke.

Als Nächstes wollen die Forscher ihre neuen Erkenntnisse benutzen, um Glutamat-Transporter gezielt pharmakologisch zu verändern. "Wir haben nun einen funktionellen Einblick in die molekularen Mechanismen gewonnen und kennen eine neue Struktur des Proteins. Dadurch haben wir die Grundlage geschaffen, um nach Wirkstoffen für Medikamente zu suchen", blickt Jan-Philipp Machtens voraus. Solche Wirkstoffe könnten Störungen der Transporter- und Ionenkanalfunktion bei Erkrankungen wie Schlaganfall oder Epilepsie beseitigen. Bis zu einem marktreifen Medikament ist es aber noch ein langer Weg.

Grafik: Der Glutamat-Transporter

Der Glutamat-Transporter: Eine Nanomaschine mit zwei AufgabenDer Glutamat-Transporter: Eine Nanomaschine mit zwei Aufgaben Glutamat-Transporter können zwei funktionell unterschiedliche Zustände annehmen (senkrechte Pfeile). Nach Öffnung des Anionen-Kanals ermöglichen sie die passive Passage von Chloridionen (rote Kugeln) über die Zellmembran (obere Bildhälfte). Es resultieren elektrische Signale, die die Erregbarkeit von Nervenzellen ändern können. Als Neurotransmitter-Transporter pumpen sie Glutamat (orangene Kugeln) aus der Synapse zurück in die Zelle und beenden so die synaptische Übertragung (untere Bildhälfte). Dies geschieht durch eine fahrstuhlartige Strukturänderung des Transporters durch die Membran. Glutamat wird zusammen mit Natriumionen (blaue Kugeln) transport, sodass Konzentrationsunterschiede für Natrium die notwendige Energie liefern (sog. sekundär-aktiver Transport).
Copyright: Forschungszentrum Jülich

Film: Molekulardynamik-Simulation

Molekulardynamik-Simulation von Chlorid-Permeation durch einen Glutamat-Transporter (rote Kugeln, Chloridionen; blaue Kugeln, Natriumionen). Der Film zeigt einen Ausschnitt von 60 Nanosekunden. Wassermoleküle und die Lipidmembran sind ausgeblendet.

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Originalveröffentlichung:

Mechanisms of Anion Conduction by Coupled Glutamate Transporters.
Jan-Philipp Machtens, Daniel Kortzak, Christine Lansche, Ariane Leinenweber, Petra Kilian, Birgit Begemann, Ulrich Zachariae, David Ewers, Bert L. de Groot, Rodolfo Briones und Christoph Fahlke.
Cell 160, Seiten 542-553, 29. Januar 2015. DOI: 10.1016/j.cell.2014.12.035
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.035

Veröffentlichung des Papers auf ScienceDirect (gültig bis 20. März 2015)

Weitere Informationen:

Institute of Complex Systems, Bereich Zelluläre Biophysik (ICS-4)

Ansprechpartner:

Prof. Christoph Fahlke
Tel.: 02461 61-3016
E-Mail: c.fahlke@fz-juelich.de

Pressekontakt:

Annette Stettien
Unternehmenskommunikation
Tel.: 02461 61-2388
E-Mail: a.stettien@fz-juelich.de


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