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Bessere "Verpackung" könnte Medikamente verträglicher machen

Neutronenforscher klären Mechanismus auf, der Krebsmedikament besser löslich macht

Jülich/Garching, 13. Mai 2016 – Ein internationales Forscherteam hat den Mechanismus aufgeklärt, über den ein pharmazeutischer Hilfsstoff aus der Klasse der Blockcopolymere große Mengen eines schwer wasserlöslichen Wirkstoffs in Lösung bringt. Die Ergebnisse sind ein Ansatz, um verträglichere Medikamententrägersysteme zu entwickeln. (Macromolecular Chemistry and Physics, DOI: 10.1002/macp.201500465).

Medikamente bestehen meist nicht nur aus dem eigentlichen pharmazeutischen Wirkstoff, sondern zusätzlichen Hilfsstoffen. Sie ermöglichen zum Beispiel erst die Anwendung oder verbessern die Wirksamkeit im Organismus. Das Zytostatikum Paclitaxel etwa wird als Infusion zum Beispiel gegen Brustkrebs verabreicht. Ohne Hilfsstoffe löst sich gerade einmal ein Milligramm davon in einem Liter Wasser. Durch Hilfsstoffe können dagegen bisher bis zu 500 Milligramm des Wirkstoffs in einem Liter Infusionsflüssigkeit verabreicht werden.

Noch effizientere Hilfsstoffe wären wünschenswert, da nicht nur Wirkstoffe sondern auch Hilfsstoffe schlecht verträglich sein und Nebenwirkungen auslösen können. Auch ein verringertes Infusionsvolumen entlastet Patienten. Bereits 2014 fanden einige der Forscher des Teams heraus, dass spezielle Polymere bis zu zehn Gramm Paclitaxel pro Liter Flüssigkeit lösen können. Die fadenförmigen Triblockcopolymere, sogenannte Poly(2-oxazoline), bestehen aus drei Abschnitten: einem wasserabweisenden (hydrophoben) in der Mitte und zwei wasserliebenden (hydrophilen) Enden. Damit fungieren sie ähnlich wie Seifenmoleküle und verbinden wässrige mit schwerwasserlöslichen Stoffen.

Entgegen aller Erwartung lösen aber Polymere mit stark wasserabweisendem Mittelteil deutlich weniger Wirkstoff als Polymere mit nur schwach hydrophobem Mittelteil. Strukturuntersuchungen der Forscher aus Jülich, Dresden, Garching, Würzburg und Montpellier legen jetzt nahe, dass der Grund dafür in verschiedenen Formationen liegt, die die Moleküle zusammen mit Paclitaxel bilden. Mit Hilfe der Neutronenkleinwinkelstreuung an einem Instrument des Jülich Centre for Neutron Science (JCNS) am Heinz Maier-Leibnitz Zentrum in Garching untersuchten die Forscher, welche molekularen Strukturen entstehen, wenn man die Polymere mit Wasser und Paclixatel mischt.

Bei geringen Wirkstoffkonzentrationen bilden sich in beiden Fällen kleine Polymerkugeln. An deren Oberflächen, im Kontakt mit dem Wasser, finden sich die wasserliebenden Anteile der Polymere, im Kugelinneren die hydrophoben Bereiche sowie die Paclitaxel-Moleküle. Der Platz im Kugelinneren ist jedoch begrenzt. Wenn er voll ist, nehmen die Polymerkugeln mit stark wasserabweisendem Kern keinen weiteren Wirkstoff mehr auf. Die Kugeln mit schwach wasserabweisendem Zentrum hingegen lagern weitere Paclitaxel-Moleküle an den Grenzen zwischen den Polymerabschnitten ein. Die Kugel ähnelt dann einer Himbeere.

"Wir haben hiermit einen Weg gefunden, das Verhältnis zwischen Wirkstoffen und Hilfsstoffen bzw. Lösemittel stark zu verbessern", erläutert Dr. Sebastian Jaksch vom JCNS (früher Technische Universität München). "Weil sich die Hydrophobizität der Polymere gezielt einstellen lässt, besteht die Möglichkeit, den Mechanismus auf andere Wirkstoffe zu übertragen."

Der Forscher nimmt an, dass die Himbeer-Struktur außerdem die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs verbessert. Das Paclixatel könnte daraus am Zielort leichter freigesetzt werden, als wenn es tief in einem hydrophoben Kugelinneren eingeschlossen ("verkapselt") ist. "Die klinische Wirkung müsste natürlich erst noch untersucht werden", betont der Physiker. Die untersuchten Polymere gelten grundsätzlich als vergleichsweise verträglich. Bei einem positiven Ergebnis können die Infusionsbeutel für die Paclitaxel-Therapie zukünftig hoffentlich verkleinert werden, zum Wohle der Patienten.

PTX KonzentrationEin internationales Forscherteam fand mit Hilfe von Neutronenstreuuntersuchungen heraus, dass bestimmte Polymere mehr schwerlösliche Arzneiwirkstoffe in Lösung bringen können als herkömmliche Hilfsstoffe, da sie den Wirkstoff (orangefarbene Kugeln) nicht nur im hydrophoben Kern aufnehmen, sondern auch an der Hülle des Kerns.
Copyright: Forschungszentrum Jülich

Originalveröffentlichung:

Amphiphilic Triblock Copolymers from Poly(2-oxazoline) with Different Hydrophobic
Blocks: Changes of the Micellar Structures upon Addition of a Strongly Hydrophobic Cancer Drug;
S. Jaksch et al.;
Macromolecular Chemistry and Physics (2016), DOI: 10.1002/macp.201500465

Weitere Informationen:

Jülich Centre for Neutron Science
Heinz Maier-Leibnitz Zentrum

Ansprechpartner:

Dr. Sebastian Jaksch, Forschungszentrum Jülich, Jülich Centre for Neutron Science – Außenstelle Heinz Maier-Leibnitz Zentrum, Tel. 089/289-11673, E-Mail: s.jaksch@fz-juelich.de

Pressekontakt:

Angela Wenzik, Wissenschaftsjournalistin, Forschungszentrum Jülich,
Tel. 02461 61-6048, E-Mail: a.wenzik@fz-juelich.de


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