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Aβ-Aggregation modulierende D-Peptide für die Therapie der Alzheimerschen Demenz

Wie auch andere Forschergruppen weltweit, arbeiten wir an der Entwicklung eines Medikaments gegen die Alzheimersche Demenz. In unserer Arbeitsgruppe wurde mittels Spiegelbild-Phagendisplay in einer mehr als eine Milliarde großen Peptidbibliothek ein d-enantiomeres Peptid (D3) entdeckt, das im Gegensatz zu den bisherigen Therapieansätzen auf eine spezifische Reduktion der toxischen Aβ Oligomere abzielt. Dieses Peptid wurde in Bezug auf seine positiven Eigenschaften weiter optimiert (D3-Derivate).

D3 und seine Derivate haben große Vorteile gegenüber anderen therapeutisch aktiven Substanzen, die sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden:

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  • sie sind in ihrer Wirkung gezielt auf toxische Aβ-Oligomere ausgerichtet und zeigen weniger Einfluss auf Aβ-Monomere, denen eine neuroprotektive Rolle zugesagt wird.
  • die durch Behandlung mit den D-Peptiden entstehenden Aβ-Spezies sind nicht toxisch und nicht-amyloidogen und somit nicht mehr in der Lage die Prion-ähnliche Vermehrung der Aβ-Oligomere zu unterstützen.
  • durch diese Eigenschaften ist die Substanzgruppe wesentlich zielgenauer für das krankmachende Agens und die Gefahr von möglichen Nebenwirkungen, besonders bei langer Behandlungsdauer, ist deutlich verringert.

Des Weiteren bietet die Substanzgruppe der D- Peptide den Vorteil, dass sie im Vergleich zu L-Peptiden eine gesteigerte Protease-Resistenz und eine geringere Immunogenität aufweisen.

Sowohl in vitro Studien, als auch in vivo Studien an transgenen „Alzheimer"-Mäuse zeigen sehr vielversprechende Ergebnisse, so dass in naher Zukunft ein D3-Derivat in einer Phase I Studie im Menschen getestet werden soll.

Für D3 konnte bereits in vitro gezeigt werden, dass es die Bildung von Aβ-Fibrillen und die toxische Wirkung von Aβ-Aggregaten in Zellkultur reduziert. Die Behandlung transgener „Alzheimer"-Mäuse mit D3 führte zu einer deutlichen Reduktion der Plaque Menge und der Entzündungsreaktionen im Gehirn der Mäuse sowie einer verbesserten Gedächtnis- und Lernleistung.

Die in vivo Studien werden in sehr enger Zusammenarbeit mit Frau Dr. Willuweit und Herrn Prof. Dr. Langen (INM-4 -Forschungszentrum Jülich) und Herrn Prof. van Groen (University of Alabama) durchgeführt.

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A: Das D3-Peptid reduziert die Zahl der amyloiden Ablagerungen in den Gehirnen transgener APP-PSΔE9-Mäuse. Acht Monate alte transgene Mäuse wurden ohne D3 ("Kontrolle") oder mit D3 über einen Monat behandelt. (van Groen et al. 2008) B: Mit D3 oral behandelte Mäuse wurden Verhaltenstests unterzogen. Im Moris Water Maze-Test wurden die Mäuse mehrere Tage lang trainiert, eine im Wasser befindliche Plattform zu finden. Die Kontrollmäuse zeigen nach mehreren Tagen Training geringe Lerneffekte, während die behandelten Tiere lernten, die Plattform signifikant schneller zu finden. (Funke et al. 2010)

Allgemeine Informationen zur Alzheimerschen Demenz


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