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Virus-Wirt Wechselwirkungen

Virus-bedingte Erkrankungen sind eine große Bedrohung für die menschliche Gesundheit. Wir konzentrieren uns auf Proteine, die durch das humane Immundefizienz-Virus (HIV), Dengue-Virus (DENV), Hepatitis-C-Virus (HCV) bzw. SARS-Coronavirus (SARS-CoV) kodiert werden. Diese Viren sind die Erreger der erworbenen Immunschwäche (AIDS), von Dengue-Fieber, von chronischer Hepatitis, und des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS). Trotz seines komplexen Immunsystems ist ein einmal infizierter Mensch nicht mehr in der Lage, Viren wie HIV-1 aus seinem Körper zu eliminieren. Auch entwickeln die meisten mit HCV infizierten Personen eine chronische Infektion. Nach wie vor ist es dringend notwendig, gegen diese und andere Viren präventive Impfstoffe sowie sicherere und hochwirksame antivirale Therapien zu entwickeln.

Viren modulieren selektiv Funktionen ihrer jeweiligen Wirtszellen, um ihre eigene Vermehrung und Persistenz zu gewährleisten. Dabei greifen virale Proteine ​​in verschiedenste zelluläre Signalwege und Prozesse wie die Apoptose und Autophagie ein. Häufig führt dies dazu, dass wichtige antivirale Abwehrmechanismen der infizierten Wirtszellen ausgeschaltet werden. Wir untersuchen die Wechselwirkung ausgewählter regulatorischer/nicht-struktureller Virusproteine mit bestimmten Wirtszellproteinen ​​oder auch Zellmembranen. Dabei wollen wir verstehen, wie diese Wechselwirkungen zu einer Steigerung der Virusreplikation führen können oder wie durch sie das Immunsystem des Wirts ausgeschaltet oder zum Nutzen des Virus missbraucht werden kann.

Virus1

Unsere Forschung fokussiert sich auf individuelle virale Proteine und ihre entsprechenden zellulären Interaktionspartner. Langfristig wird ein besseres Verständnis dieser Wechselwirkungen bis auf atomarer Ebene zu neuen Konzepten für innovative antivirale Therapien führen.

Wir nutzen ein breites Spektrum an Methoden, die von der Molekularbiologie über die Zellbiologie bis hin zur Biophysik reichen.  Unser Institut ist sehr gut ausgestattet für die Expression und Reinigung von rekombinanten Proteinen, Phagendisplay-Selektion oder Yeast Two-Hybrid Screens. Struktur und Dynamik  werden mittels NMR-Spektroskopie oder Röntgenkristallisation aufgeklärt. Zusammen mit unseren externem Kooperationspartner, die z.B. an den Universitäten in Düsseldorf und Tel Aviv, Israel beheimatet sind, prüfen wir die biologische Relevanz, der untersuchten Interaktionen zwischen viralen Proteinen und Wirtsfaktoren.

Weiterführende Links:

Arbeitsgruppe Hänel

Arbeitsgruppe Hoffmann

Arbeitsguppe König

Arbeitsgruppe Schwarten

  • Chien T-H, Chiang Y-L, Chen C-P, Henklein P, Hänel K, Hwang I-S, Willbold D, Fischer WB
    Assembling an ion channel: ORF 3a from SARS-CoV
    Biopolymers 99, 628-635 (2013)
    10.1002/bip.22230
  • Do H, Wittlich M, Glück JM, Möckel L, Willbold D, Koenig BW, Heise H
    Full-length Vpu and human CD4(372-433) in phospholipid bilayers as seen by magic angle spinning NMR.
    Biol. Chem. 394, 1453-1463 (2013)
  • Schwarten M, Solyom Z, Feuerstein S, Aladag A, Hoffmann S, Willbold D, Brutscher B
    Interaction of non-structural protein 5A of hepatitis C virus with SH3 domains using non-canonical binding sites
    Biochemistry 52, 6160-6168 (2013)
  • Stern O, Hung Y-F, Valdau O, Yaffe Y, Harris E, Hoffmann S, Willbold D, Sklan E
    An N-terminal amphipathic helix in the Dengue virus nonstructural protein 4A mediates oligomerization and is essential for replication.
    J. Virol. 87, 4080-4085 (2013)
  • Feuerstein S, Solyom Z, Aladag A, Favier A, Schwarten M, Hoffmann S, Willbold D, Brutscher B
    Transient structure and SH3 interaction sites in an intrinsically disordered fragment of the hepatitis C virus protein NS5A.
    J. Mol. Biol. 420, 310-323 (2012)
  • Kammula E, Moetter J, Gorgels A, Jonas E, Hoffmann S, Willbold D
    Brain transcriptome-wide screen for HIV-1 Nef protein interaction partners reveals various membrane-associated proteins.
    PLoS ONE 7, e51578 (2012)
    10.1371/journal.pone.0051578
    full text open access
  • Singh S, Möckel L, Thiagarajan-Rosenkranz P, Wittlich M, Willbold D, Koenig B
    Mapping the interaction between the cytoplasmic domains of HIV-1 VpU and human CD4 using NMR spectroscopy.
    FEBS J. 279, 3705-3714 (2012)
  • Feuerstein S, Solyom Z, Aladag A, Hoffmann S, Willbold D, Brutscher B
    1H, 13C, and 15N resonance assignment of a 179 residue fragment of hepatitis C virus nonstructural protein 5A
    Biomol. NMR Assign. 53, 241-243 (2011)
  • Pfannkuche A, Büther K, Karthe J, Poenisch M, Bartenschlager R, Trilling M, Hengel H, Willbold D, Häussinger D, Bode JG
    c-Src is required for complex formation between the hepatitis C virus encoded proteins NS5A and NS5B ? a prerequisite for replication.
    Hepatology 53, 1127-1136 (2011)
  • Glück JM, Hoffmann S, Koenig BW, Willbold D
    Single Vector System for Efficient N-myristoylation of Recombinant Proteins in E. coli
    PLoS ONE 5, e10081 (2010)
    full text open access
  • Wittlich M, Thiagarajan P, Koenig BW, Hartmann R, Willbold D
    NMR structure of the transmembrane and cytoplasmic domains of human CD4 in micelles.
    Biochim Biophys Acta 1798, 122-127 (2010)
  • Wittlich M, Koenig BW, Stoldt M, Schmidt H, Willbold D
    NMR structural characterization of HIV-1 virus protein U cytoplasmic domain in the presence of dodecylphosphatidylcholine micelles.
    FEBS J. 276, 6560-75 (2009)
  • Wittlich M, Koenig BW, Willbold D
    Structural consequences of phosphorylation of two serine residues in the cytoplasmic domain of HIV-1 VpU.
    J. Pept. Sci. 14, 804-10 (2008)
  • Hoffmann S, Jonas E, Konig S, Preusser-Kunze A, Willbold D
    Nef protein of human immunodeficiency virus type 1 binds its own myristoylated N-terminus.
    Biol. Chem. 366, 181-183 (2007)
  • Hänel K, Willbold D
    SARS-CoV accessory protein 7a directly interacts with human LFA-1.
    Biol. Chem. 388, 1325-1332 (2007)
  • Stangler T, Tran T, Hoffmann S, Schmidt H, Jonas E, Willbold D
    Competitive displacement of full-length HIV-1 Nef from Hck SH3 domain by a high affinity artificial peptide.
    Biol. Chem. 388, 611-615 (2007)
  • Wittlich M, Koenig BW, Hoffmann S, Willbold D
    Structural characterisation of the transmembrane and cytoplasmic domains of human CD4.
    Biochim Biophys Acta 1768, 2949-60 (2007)
  • Wittlich M, Wiesehan K, Koenig BW, Willbold D
    Expression, purification, and membrane reconstitution of a CD4 fragment comprising the transmembrane and cytoplasmic domains of the receptor.
    Protein Expr. Purif. 55, 198-207 (2007)
  • Hänel K, Stangler T, Stoldt M, Willbold D
    Solution structure of the X4 protein coded by the SARS related coronavirus reveals an immunoglobulin like fold and suggests a binding activity to integrin I domains.
    J. Biomed. Sci. 13, 281-293 (2006)
  • Lemaitre V, Wray V, Willbold D, Watts A, Fischer WB
    Full length Vpu from HIV-1: Combining molecular dynamics simulations with NMR spectroscopy.
    J. Biomol. Struct. Dyn. 23, 485-496 (2006)
  • Briese L, Preusser A, Willbold D
    Mapping the binding site of full length HIV-1 Nef on human Lck SH3 by NMR spectroscopy.
    J. Biomed. Sci. 12, 451-456 (2005)
  • Harrer E, Bäuerle M, Ferstl B, Chaplin P, Petzold B, Mateo L, Handley A, Tzatzaris M, Vollmar J, Bergmann S, Rittmaier M, Eismann K, Müller S, Kalden JR, Spriewald B, Willbold D, Harrer T
    Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety, immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption.
    Antiviral Therapy 10, 285-300 (2005)
  • Willbold D
    Interaction of HIV-1 Nef with human CD4 and Lck.
    in 'Viral membrane proteins: structure, function and drug design', W. Fischer, ed. Kluwer Academic Publishers, New York , (2005)
  • Engler A, Stangler T, Willbold D
    Structure of human immunodeficiency virus type 1 Vpr (34-51) peptide in micelle containing aqueous solution.
    Eur. J. Biochem. 269, 3264-3269 (2002)
  • Preusser A, Briese L, Willbold D
    Presence of a helix in human CD4 cytoplasmic domain promotes binding to HIV-1 Nef protein. Biochem.
    Biochem. Biophys. Res. Comm. 292, 734-740 (2002)
  • Engler A, Stangler T, Willbold D
    Solution structure of human immunodeficiency virus type 1 Vpr (13-33) peptide in micelles.
    Eur. J. Biochem. 268, 389-395 (2001)
  • Jonas G, Hoffmann S, Willbold D
    Binding of phage displayed HIV-1 Tat to TAR RNA in the presence of Cyclin T1.
    J. Biomed. Sci. 8, 340-346 (2001)
  • Preusser A, Briese L, Baur AS, Willbold D
    Direct in vitro binding of full-length HIV-1 Nef protein to CD4 cytoplasmic domain.
    J. Virol. 75, 3960-3964 (2001)
  • Hoffmann S, Willbold D
    A selection system to study protein-RNA interactions: Functional display of HIV-1 Tat protein on filamentous bacteriophage M13
    Biochem. Biophys. Res. Comm. 235, 806-811 (1997)
  • Metzger AU, Bayer B, Willbold D, Hoffmann S, Frank RW, Goody RS, Rösch P
    The interaction of HIV-1 Tat (32-72) with its target RNA: A Fluorescence and Nuclear Magnetic Resonance Study
    Biochem. Biophys. Res. Comm. 241, 31-36 (1997)
  • Willbold D, Hoffmann S, Rösch P
    Secondary structure and tertiary fold of the human immunodeficiency virus protein U (Vpu) cytoplasmic domain in solution
    Eur. J. Biochem. 245, 581-588 (1997)

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