Genomic Imaging

Die Arbeitsgruppe “Genomic Imaging” untersucht, welchen Einfluss genetische Faktoren auf Struktur und Funktion des menschlichen Gehirns haben. Hierbei kombinieren wir modernste molekulargenetische Untersuchungsmethoden, bildgebende Verfahren des Gehirns und statistische sowie bioinformatische Analysestrategien. Mit unserer Forschung wollen wir vor allem zur Aufklärung der molekularen Grundlagen phänotypischer Variabilität im gesunden und kranken Gehirn beitragen. Die genetischen und epigenetischen Daten unterstützen zudem den Aufbau eines mehrskaligen und multimodalen digitalen Atlasses des menschlichen Gehirns.

Abb. 1: Schematische Darstellung von „genomic imaging“-Strategien : die Untersuchung des Einflusses bekannter genetischer Risikofaktoren aus GWAS auf strukturelle Variabilität des Gehirns (links) und die Identifizierung von genetischen Faktoren, die an der Ausprägung interindividuell variabler Gehirn-Strukturen beteiligt sind (rechts)

Systematische Identifizierung genetischer Faktoren für phänotypische Variabilität. Bildgebende Verfahren fördern ein erstaunliches Ausmaß an struktureller und funktioneller Variabilität des Gehirns zutage. Mittels Heritabilitätsuntersuchungen lässt sich ermitteln, wie stark genetische Einflüsse zu der beobachteten Variabilität beitragen. Wir suchen mittels Genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) dann systematisch nach häufigen genetischen Varianten, die die Variabilität beeinflussen. Für die Untersuchungen steht uns eine große Stichprobe zur Verfügung, die 1000Gehirne-Studie, sowie Stichproben externer Kooperationspartner. Zudem sind wir Teil des internationalen ENIGMA-Konsortiums.
In letzter Zeit gewinnt auch die systematische Untersuchung in der Bevölkerung seltener genetischer Varianten an Bedeutung. Hierzu wenden wir Exom- oder Genomsequenzierungen mit Hilfe neuer Hochdurchsatzverfahren (Next Generation Sequencing – NGS) an.
Eine besondere Herausforderung stellt die biostatistische und bioinformatische Auswertung der Daten dar (sowohl häufige wie auch selten Varianten), da die meisten Phänotypen durch das komplexe Zusammenspiel vieler genetischer Faktoren bedingt sind. Außerdem werden sie häufig zusätzlich noch durch Umweltfaktoren beeinflusst. Eine zunehmend wichtige Rolle wird daher in Zukunft der Einsatz von Deep Learning spielen. Das hierzu benötigte High Performance Computing (HPC) ist über das Jülich Supercomputing Center (JSC) verfügbar.

Abb. 2: Ergebnisse einer GWAS zur Identifizierung von häufigen genetischen Varianten, die in gesunden Probanden das Volumen dreier Areale grauer Substanz (Insulae, dACC) beeinflussen, welche bei Patienten mit unterschiedlichen neuropsychiatrischen Störungen atrophiert sind (Goodkind, Eickhoff et al., 2015). Die GWAS wurde in 3’259 Probanden (1000Gehirne, BiDirect, SHIP) durchgeführt und ergab eine assoziierte genomische Region auf Chromosom 5.

Abb. 3: ENIGMA3-Studie zur Identifizierung häufiger genetischer Faktoren, die Struktur des menschlichen Kortex beeinflussen. In einer kollaborativen Studie, die MRI- und genetische Daten von 51'238 Individuen aus 58 Kohorten umfasste, konnten wir 140 genomische Regionen identifizieren, die signifikanten Einfluss auf die kortikale Oberfläche haben, sowie 10, die kortikale Dicke beeinflussen (Gratsby et al., zur Publikation eingereicht).

Einfluss bekannter genetischer Risikofaktoren auf den Phänotyp. Genetische Untersuchungen in großen Kohorten von Patienten mit neuropsychiatrischen und neurologischen Erkrankungen fördern eine immer größere Zahl von Krankheits-assoziierten genetischen Varianten zutage. Wir untersuchen gezielt den Einfluss solcher Varianten auf phänotypische Variabilität gesunder Personen. Von großem Wert ist hierbei die Verfügbarkeit großer, gut charakterisierter Kohorten aus der Normalbevölkerung, wie die 1000Gehirne – Studie.

Abb. 4. Einfluss genetischer Risiko-Varianten für Morbus Alzheimer auf Gehirnstrukturen gesunder Probanden aus der 1000Gehirne-Studie. Dargestellt ist der Effekt von biological-pathway-spezifischen Kombinationen dieser Risikovarianten auf kortikale Atrophie (Caspers, Röckner et al., zur Veröffentlichung eingereicht).

Regionale Unterschiede der Genexpression und Epigenetik im menschlichen Gehirn. Im Rahmen des EU Flagship Human Brain Project untersuchen wir in post-mortem Gehirnproben regionale Unterschiede der Genexpression und DNA-Methylierung. Die Kenntnis dieser regionalen Unterschiede gibt Hinweise auf Gengruppen und biologische Pathways, die zu funktionellen Unterschieden beitragen. Die Daten stellen zudem eine wichtige Ebene für den Aufbau eines digitalen Gehirn-Atlas dar.

Abb. 5: Erstellung bilateraler Karten von Genexpressions- und DNA-Methylierungsmustern im menschlichen Gehirn