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Institut für Neurowissenschaften und Medizin
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Klinische Prüfungen

Klinische Prüfungen dienen einesteils der Erforschung der pharmakologischen Wirkungen und Nebenwirkungen von neuen Arzneimitteln (§4, Abs. 23, Arzneimittelgesetz, AMG) und stellen andererseits im Rahmen der Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieansätze den letzten Schritt in einer langen Kette von Prüfungen bis zur Zulassung eines Medikaments dar. Es werden vier Phasen einer klinischen Prüfung unterschieden. In Phase I werden Verträglichkeit und Pharmakokinetik am gesunden Probanden untersucht. Phase II dient der Überprüfung des Wirkkonzepts („proof of concept“) sowie der Dosisfindung (zumeist an ausgewählten Patienten). In Phase III wird mit einer größeren Zahl von Patienten ein signifikanter Wirknachweis („pivotal study“)  geführt. Im Anschluss an die Phase III kommt es bei erfolgreichem Studienverlauf zur Marktzulassung des neuen Arzneimittels. Nach der Zulassung finden Phase IV-Studien statt, in denen seltene Nebenwirkungen sowie mögliche Erweiterungen der Indikation untersucht werden.

Wir setzen gezielt Verfahren der Bildgebung im Rahmen der Arzneimittelprüfung sowie als Forschungsinstrument der molekularen Hirnforschung ein. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ermöglicht beispielsweise Dosisfindungsstudien zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Wirkstoffentwicklung. Zugleich gestattet sie Einblicke in die Verfügbarkeit der Zielstrukturen von Arzneimitteln im Laufe des Krankheitsprozesses. Dieser Ansatz ist gerade im neuropsychiatrischen Bereich sehr bedeutsam, da hier eine klinisch sichtbare Wirkung vielfach erst verzögert und ggf. mit großer interindividueller Varianz eintritt.

Einsatz der molekularen Bildgebung in der Wirkstoffforschung und der neurowissenschaftlichen Grundlagenforschung

Für eine ausreichend hohe Dosierung eines Arzneimittels wird in der Regel eine Belegung / Blockade der Zielstrukturen von über 50% gefordert. Häufig sind diese Zielstrukturen Rezeptoren, also spezifisch bindende Eiweißbausteine. Die Rezeptorbelegung bei unterschiedlichen Testdosen lässt sich mit der PET und einer geeigneten radioaktiven Substanz (Radioligand) messen, die an dieselbe Zielstruktur wie die Prüfsubstanz bindet und diese sichtbar macht. Über verschiedene Analysemethoden und Modellrechnungen kann die Belegung der Zielstrukturen durch den Radioliganden quantitativ bestimmt werden. Die Differenz zwischen der aktuellen Rezeptorbelegung durch den Radioliganden und der maximalen Verfügbarkeit des Rezeptors entspricht der Rezeptorbelegung durch die nicht-radioaktive Testsubstanz. Je nachdem ob die Testsubstanz vor, gleichzeitig mit oder nach dem Radioliganden verabreicht wird, spricht man von Besetzungs-, Konkurrenz- oder Verdrängungsstudie. Abb. 1 zeigt ein Beispiel für eine Verdrängungsstudie mit einem Radioliganden für 5-HT2A-Rezeptoren ([18F]Altanserin) und der nicht-radioaktiven Testsubstanz Ketanserin (Blutdrucksenker).

Darstellung eines dreidimensional rekonstruierten PET-Datensatzes

Abb. 1: Darstellung eines dreidimensional rekonstruierten PET-Datensatzes (von links nach rechts: rechte Seitenansicht, Draufsicht, linke Seitenansicht). Die Fehlfarbendarstellung macht die Verteilung und Konzentration des Radioliganden sichtbar (rot und gelb: hohe Dichte; grün und blau: niedrige Dichte). In der oberen Zeile (A) sieht man die reguläre Verteilung und Dichte des Serotonin-5-HT2A-Rezeptors, darunter (B) - im gleichen Probanden einige Minuten nach Gabe von Ketanserin - die fast vollständige Blockade des 5-HT2A-Rezeptor durch die Prüfsubstanz.

Verdrängung des Radioliganden [18F]CPFPX durch unterschiedliche Dosen der gleichen, jedoch „kalten“ (d. h. nicht radioaktiven) Testsubstanz CPFPX

Abb. 2: Verdrängung des Radioliganden [18F]CPFPX durch unterschiedliche Dosen der gleichen, jedoch „kalten“ (d. h. nicht radioaktiven) Testsubstanz CPFPX. Diese Untersuchungen erlauben es, Daten zur sog. Dissoziationskonstante (KD) im lebenden menschlichen Gehirn zu ermitteln. Diese Konstante ist ein Maß für das Wechselwirkungsgleichgewicht zwischen Rezeptor und Prüfpräparat (z. B. Arzneimittel) und daher wichtig zur Ermittlung der Anzahl und Größe der notwendigen Tagesdosen eines Medikamentes.

Klinisches Beispiel für die Blockade eines Rezeptorsystems infolge einer längerfristigen Medikamenteneinnahme.

Abb. 3: Klinisches Beispiel für die Blockade eines Rezeptorsystems infolge einer  längerfristigen Medikamenteneinnahme. Der Patient erhielt für 70 Tage ein sog. atypisches Neuroleptikum (Olanzapin). 36 Stunden nach der letzten Einnahme wurde die PET-Untersuchung durchgeführt. Sie zeigt eine Blockade sowie möglicherweise teilweise eine Abregulation des Rezeptors.

Einsatz der molekularen Bildgebung in der klinischen Forschung

In der klinischen Forschung setzen wir die molekulare Bildgebung ein, um krankhafte Veränderung des Gehirns sichtbar zu machen. Sie soll dazu beitragen, Krankheiten frühzeitig und zuverlässig diagnostizieren zu können. Vielfach gehen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen lange Phasen voraus, in denen sich noch keine oder nur unspezifischen Symptome zeigen. Zugleich finden im Gehirn bereits jedoch umschriebene neurochemische Veränderungen statt, die als Indikatoren für die zugrunde liegende Erkrankung genutzt werde können. Ziel unserer Arbeit ist es, solche Indikatoren zu identifizieren und für die diagnostische Bildgebung zugänglich zu machen. Eine auf eine frühzeitige Diagnose gegründete Therapie ist in der Regel effizienter als ein später Therapiebeginn, bei dem bereits erhebliche krankhafte Veränderungen im Gehirn bestehen. Im Folgenden finden Sie einige Beispiele aus aktuellen klinischen Studien:

Tiefe Hirnstimulation bei der Alzheimer-Krankheit

Bei der Tiefen Hirnstimulation (engl.: Deep Brain Stimulation, DBS) werden dem Patienten dünne Elektroden (zumeist) in beide Gehirnhälften implantiert, die über subkutan verlegte Kabel mit einem Impulsgeber im Schulterbereich oder im Oberbauch verbunden sind. An die stereotaktisch positionierten Elektroden wird eine permanente hochfrequente (ca. 180 Hz) gepulste (ca. 100 ms Dauer) Spannung (ca. 1,5 V) angelegt. Dadurch wird die Zielregion im Gehirn abhängig von der Stromfrequenz entweder deaktiviert oder stimuliert.

Die DBS stellt für fortgeschrittene Stadien des Morbus Parkinson sowie des essenziellen Tremors mittlerweile eine klinische Standardtherapie dar. Sie führt zu einer erheblichen Besserung der Symptome, insbesondere von Tremor (Zittern) und Rigor (Muskelsteife). Wegen des beeindruckenden Erfolgs der DBS bei der Parkinson-Erkrankung befindet sich derzeit eine Reihe weiterer klinischer Indikationen in der klinischen Testung, z. B. Zwangsstörung, Tourette-Syndrom, Epilepsie, Depression, chronische Schmerzsyndrome; aber auch Suchterkrankungen und Essstörungen. Einige vorläufige Ergebnisse aus diesen Studien deuten darauf hin, dass sich die Indikationsstellung für die DBS in den kommenden Jahren erweitern und die Stimulation weiterer Zielstrukturen hinzutreten wird. Dabei zeichnet sich die DBS insbesondere durch ihre Reversibilität und die nachträgliche Adaptierbarkeit der Stimulationsparameter gegenüber früher verwendeten läsionellen Verfahren aus.

Im Zuge der Untersuchung neuer Indikationen für die DBS ergeben sich jedoch grundlegende Probleme, welche bislang nur unzureichend gelöst sind. Dies gilt insbesondere für (i) die Definition eines geeigneten Stimulationsortes sowie (ii) eine valide Methode der Überprüfung des Stimulationserfolges. Anders als bei der Parkinsonerkrankung lassen sich bei den anderen genannten Erkrankungen nicht unmittelbar mit Stimulationsbeginn (also noch während der Operation) die Effizienz der Sondenlage und ihre klinische Wirksamkeit überprüfen.

Verfahren der molekularen und funktionellen Bildgebung haben das Potenzial, bei der Lösung der genannten Probleme eine wichtige und hilfreiche Rolle zu spielen. Die Positronen-Emmissionstomographie (PET) bietet die Möglichkeit, metabolische Veränderungen des Hirngewebes unmittelbar um den aktiven Kontakt (Naheffekt) sowie in entfernten Hirngebieten unmittelbar abzubilden. Mittels PET können die Durchblutung ([15O]H2O), Zuckerstoffwechsel ([18F]FDG) und auch die Verteilung und Dichte verschiedener Rezeptorproteine für Neurotransmitter gemessen werden.

Im Rahmen einer klinischen Prüfung, welche federführend von den Universitätskliniken für Stereotaxie und Psychiatrie der Universität Köln durchgeführt wurde, haben dieses Verfahren bei Patienten angewendet, die an der Alzheimer-Krankheit litten. Die Elektroden wurden beidseits in den Nucleus basalis Meynert, ein Kerngebiet im basalen Vorderhirn, welches das Großhirn mit dem Neurotransmitter Acetylcholin versorgt, eingesetzt. Ziel der lokalen Neurostimulation dieser Zellgruppe sollte eine erhöhte Freisetzung von Acetylcholin im Großhirn dieser Patienten und damit eine Verbesserung des Gehirnstoffwechsels sein.

Zwölf Monate nach Therapiebeginn zeigten die Patienten teils stabile, teils verbesserte Parameter. Vier der sechs Patienten zeigten ein Ansprechen auf die Therapie in Gestalt von klinischen, neuropsychologischen und lebensweltlichen Verbesserungen. Wir haben den Gehirnstoffwechsel der Patienten vor der Operation und nach einem Jahr Niederfrequenzstimulation (30 Hz) mittels [18F]FDG-PET untersucht. Als Ausdruck des fortschreitenden Funktionsverlustes der betroffenen Hirnzellen nimmt der Glukosestoffwechsel bei Alzheimer-Patienten in der Regel pro Jahr um etwa 5 % ab. Bei den Patienten, die klinisch auf die DBS ansprachen, kam es jedoch zu einem Stillstand dieser Entwicklung, so dass sie unter DBS keine weitere Reduktion ihres Gehirnstoffwechsels zeigten.

Aus wissenschaftlicher Sicht fand sich zudem ein zu diesem „Ferneffekt“ korrespondierender lokaler Befund an den Elektrodenspitzen. Hier zeigte sich in einer Zone um den aktiven Kontakt ein leichter Anstieg des Glukoseverbrauchs unter eingeschalteter Stimulation. Dieser Befund belegt eindrücklich, dass eine niederfrequente Stimulation tatsächlich zu einer Aktivierung von metabolischen Prozessen führt.

Kuhn J, Hardenacke K, Lenartz D, Gruendler T, Ullsperger M, Bartsch C, Mai JK, Zilles K, Bauer A, Matusch A, Schulz RJ, Noreik M, Bührle CP, Maintz D, Woopen C, Häussermann P, Hellmich M, Klosterkötter J, Wiltfang J, Maarouf M, Freund HJ, Sturm V. Deep brain stimulation of the nucleus basalis of Meynert in Alzheimer's dementia. Mol Psychiatry. In press.

Überlagerung von sagittalen Ebenen aus den MRT- und PET-Untersuchungen eines Patienten der Studie zur Tiefen Hirnstimulation bei der Alzheimer-Krankheit

Abb. 4: Überlagerung von sagittalen Ebenen aus den MRT- und PET-Untersuchungen eines Patienten der Studie zur Tiefen Hirnstimulation bei der Alzheimer-Krankheit (links: vor Operation; rechts 8 ½ Monate nach Operation unter permanenter Niederfrequenz-Stimulation). Der Patient (67 Jahre, ca. 3 Jahre andauernder Krankheitsverlauf) zeigte eine klinische Besserung, welche mit dem hier durch Fehlfarben dargestellten, bemerkenswert stabilen, regional sogar leicht erhöhten Glukosestoffwechsel der Hirnrinde korrespondiert.

A1-Adenosin-Rezeptorveränderungen bei Chorea Huntington

Chorea Huntington (CH) ist eine autosomal-dominant vererbte, neurodegenerative  Erkrankung, die meist um das 40. Lebensjahr zu ersten Krankheitszeichen in Gestalt von Bewegungsstörungen und psychischen Symptomen führt. Sie ist bis heute unheilbar und führt im Durchschnitt 15 Jahre nach Auftreten der ersten Symptome zum Tod. In einer Kooperation mit dem Huntington-Zentrum am St. Josef-Hospital der Ruhr-Universität Bochum haben wir Veränderungen des Adenosin A1-Rezeptormoleküls (gemessen mit PET und dem am Forschungszentrum Jülich entwickelten Radioliganden [18F]CPFPX) bei acht an CH erkrankten Patienten im Vergleich zu 36 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Abbildung 4 zeigt eine parametrische (und über alle Gehirne gemittelte) Darstellung der Gehirnregionen, in denen CH-Kranke eine geringere Bindung des Radioliganden zeigen (blau getönt) als Gesunde. Die Helligkeit der Farbe ist ein Maß für die statistischen Unterschiede zwischen Kranken und Gesunden. Die Befunde zeigen, dass die neurochemischen Veränderungen primär in den Basalganglien lokalisiert sind.

A1-Adenosinrezeptoren bei Patienten mit Chorea Huntington im Vergleich zu Kontrollen

Abb. 5: A1-Adenosinrezeptoren bei Patienten mit Chorea Huntington im Vergleich zu Kontrollen. Die Farbwerte geben die pixelweise Wahrscheinlichkeit für geringere (grün-blau) bzw. höhere (rot-orange) Rezeptordichte an. 

Serotonin-5-HT2A-Rezeptorveränderungen in der Prodromalphase der Schizophrenie

Erfahrungen aus der Pharmakotherapie deuten auf eine Beteiligung des  serotonergen Systems bei Erkrankungen aus dem psychotischen Formenkreis hin. Es war daher naheliegend, zu versuchen Serotoninrezeptoren (in diesem Fall der Subtyp 5-HT2A) zur Früherkennung von Personen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko für Psychosen zu nutzen. Eine besondere Schwierigkeit ergab sich allerdings aus dem Umstand, dass die 5-HT2A-Rezeptordichte bereits bei gesunden Menschen extrem unterschiedlich ist und zudem auch intraindividuell (z. B. jahreszeitlich und insbesondere durch Medikamenteneinnahme) schwankt. Zusammen mit der Psychiatrischen Universitätsklinik Bonn konnten wir in einer Studie an Prodromalpersonen, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer psychotischen Störung tragen, mit dem Liganden [18F]Altanserin erstmals Veränderungen des 5-HT2A–Rezeptors nachweisen. Diese Risikogruppe ist durch eine signifikante Abregulation des 5-HT2A in bestimmten Hirnregionen (Insula, Striatum) gekennzeichnet, die bereits vor Ausbruch der Erkrankung nachweisbar ist (siehe Abbildung 5).

Parametische PET-Darstellung der Gehirne von gesunden Kontrollpersonen (obere Zeile) sowie Personen in frühen (Mitte) und späten Prodromalstadien (untere Zeile).

Abb. 6: Parametische PET-Darstellung der Gehirne von gesunden Kontrollpersonen (obere Zeile) sowie Personen in frühen (Mitte) und späten Prodromalstadien (untere Zeile). Die Falschfarbendarstellung zeigt die Abnahme der hohen Dichte des 5-HT2A–Rezeptors (rot und gelb) im Verlauf des Prodroms.

Serotonin-5-HT2A-Rezeptorveränderungen bei Progressiver Supranukleärer Paralyse

Der 5-HT2A–Rezeptor wird nicht nur in neokortikalen Regionen exprimiert und daher an kognitiven Prozessen beteiligt, sondern er spielt auch eine wichtige Rolle in Mittelhirnstrukturen, die an der Planung und Ausführung von motorischen Programmen beteiligt sind. Zusammen mit der Neurologischen Klinik der Universität Marburg haben wir seine Rolle beim atypischen Parkinsonsyndrom PSP (Progressive Supranukleäre Paralyse) untersucht. Diese Erkrankung ist verwandt mit der Parkinsonerkrankung, zeigt allerdings zusätzliche Symptome wie Schwierigkeiten beim Bewegen der Augen (Blicklähmung), plötzliche, unvorhersehbare Stürze, Sprechprobleme und subkortikale Demenz. Eine ursächliche bzw. effektive symptomaitische Therapie ist bislang nicht bekannt.

Wir konnten nun erstmals zeigen, dass es zu einer Aufregulation der 5-HT2A -Rezeptors in Hirnregionen kommt, die für die Bewegungskontrolle maßgeblich sind (siehe Abbildung 6). Damit könnte sich eine therapeutische Option über eine gezielte medikamentöse Modulation dieser vermehrt exprimierten Rezeptoren eröffnen.

Ausmaß der Atrophiein verschiedenen Hirnregionen bei Patienten mit PSP

Abb. 7: (A) Ausmaß der Atrophie (gelb) in verschiedenen Hirnregionen bei Patienten mit PSP. (B) 5-HT2A-Rezeptordichte bei gesunden Kontrollpersonen (obere Zeile) im Vergleich zu PSP-Patienten (untere Zeile). Die Dichte der Rezeptoren ist generell vermindert mit Ausnahme des Mittelhirn, in welchem sich eine Zunahme der Rezeptordichte zeigt (s. auch Ausschnittsvergrößerung in D). (C) Parametische Darstellung der Regionen mit abnehmendem (obere Zeile) bzw. zunehmendem (untere Zeile) 5-HT2A-Bindungspotenzial. (E) Darstellung des Rezeptorbindungspotenzials (BPP) in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere (PSP-RS).


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