Frühere Projekte
Projekte in der Grundlagenforschung:
Koffein im menschlichen Gehirn
Klinische Projekte:
Tiefe Hirnstimulation bei der Alzheimer-Krankheit
A1-Adenosin-Rezeptorveränderungen bei Chorea Huntington
Serotonin-5-HT2A-Rezeptorveränderungen in der Prodromalphase der Schizophrenie
Serotonin-5-HT2A-Rezeptorveränderungen bei Progressiver Supranukleärer Paralyse
Sie finden in der oben stehenden Liste eine Reihe von Beispielen für Klinische Prüfungen, welche in jüngster Zeit abgeschlossen wurden. Sie können hier mehr Details zu den untersuchten Krankheiten und den verwendeten Untersuchungsmethoden erfahren.
Grundsätzlich dienen Klinische Prüfungen einesteils der Erforschung der pharmakologischen Wirkungen und Nebenwirkungen von neuen Arzneimitteln (§4, Abs. 23, Arzneimittelgesetz, AMG) und stellen andererseits im Rahmen der Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieansätze den letzten Schritt in einer langen Kette von Prüfungen bis zur Zulassung eines Medikaments dar. Es werden vier Phasen einer klinischen Prüfung unterschieden. In Phase I werden Verträglichkeit und Pharmakokinetik am gesunden Probanden untersucht. Phase II dient der Überprüfung des Wirkkonzepts („proof of concept“) sowie der Dosisfindung (zumeist an ausgewählten Patienten). In Phase III wird mit einer größeren Zahl von Patienten ein signifikanter Wirknachweis („pivotal study“) geführt. Im Anschluss an die Phase III kommt es bei erfolgreichem Studienverlauf zur Marktzulassung des neuen Arzneimittels. Nach der Zulassung finden Phase IV-Studien statt, in denen seltene Nebenwirkungen sowie mögliche Erweiterungen der Indikation untersucht werden.
Wir setzen gezielt Verfahren der Bildgebung im Rahmen der Arzneimittelprüfung sowie als Forschungsinstrument der molekularen Hirnforschung ein. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ermöglicht beispielsweise Dosisfindungsstudien zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Wirkstoffentwicklung. Zugleich gestattet sie Einblicke in die Verfügbarkeit der Zielstrukturen von Arzneimitteln im Laufe des Krankheitsprozesses. Dieser Ansatz ist gerade im neuropsychiatrischen Bereich sehr bedeutsam, da hier eine klinisch sichtbare Wirkung vielfach erst verzögert und ggf. mit großer interindividueller Varianz eintritt.
Einsatz der molekularen Bildgebung in der Wirkstoffforschung und der neurowissenschaftlichen Grundlagenforschung
Für eine ausreichend hohe Dosierung eines Arzneimittels wird in der Regel eine Belegung / Blockade der Zielstrukturen von über 50 % gefordert. Häufig sind diese Zielstrukturen Rezeptoren, also spezifisch bindende Eiweißbausteine. Die Rezeptorbelegung bei unterschiedlichen Testdosen lässt sich mit der PET und einer geeigneten radioaktiven Substanz (Radioligand) messen, die an dieselbe Zielstruktur wie die Prüfsubstanz bindet und diese sichtbar macht. Über verschiedene Analysemethoden und Modellrechnungen kann die Belegung der Zielstrukturen durch den Radioliganden quantitativ bestimmt werden. Die Differenz zwischen der aktuellen Rezeptorbelegung durch den Radioliganden und der maximalen Verfügbarkeit des Rezeptors entspricht der Rezeptorbelegung durch die nicht-radioaktive Testsubstanz. Je nachdem ob die Testsubstanz vor, gleichzeitig mit oder nach dem Radioliganden verabreicht wird, spricht man von Besetzungs-, Konkurrenz- oder Verdrängungsstudie. Abb. 1 zeigt ein Beispiel für eine Verdrängungsstudie mit einem Radioliganden für 5-HT2A-Rezeptoren ([18F]Altanserin) und der nicht-radioaktiven Testsubstanz Ketanserin (Blutdrucksenker).
Abb. 1: Darstellung eines dreidimensional rekonstruierten PET-Datensatzes (von links nach rechts: rechte Seitenansicht, Draufsicht, linke Seitenansicht). Die Fehlfarbendarstellung macht die Verteilung und Konzentration des Radioliganden sichtbar (rot und gelb: hohe Dichte; grün und blau: niedrige Dichte). In der oberen Zeile (A) sieht man die reguläre Verteilung und Dichte des Serotonin-5-HT2A-Rezeptors, darunter (B) - im gleichen Probanden einige Minuten nach Gabe von Ketanserin - die fast vollständige Blockade des 5-HT2A-Rezeptor durch die Prüfsubstanz.
Abb. 2: Verdrängung des Radioliganden [18F]CPFPX durch unterschiedliche Dosen der gleichen, jedoch „kalten“ (d. h. nicht radioaktiven) Testsubstanz CPFPX. Diese Untersuchungen erlauben es, Daten zur sog. Dissoziationskonstante (KD) im lebenden menschlichen Gehirn zu ermitteln. Diese Konstante ist ein Maß für das Wechselwirkungsgleichgewicht zwischen Rezeptor und Prüfpräparat (z. B. Arzneimittel) und daher wichtig zur Ermittlung der Anzahl und Größe der notwendigen Tagesdosen eines Medikamentes.
Abb. 3: Klinisches Beispiel für die Blockade eines Rezeptorsystems infolge einer längerfristigen Medikamenteneinnahme. Der Patient erhielt für 70 Tage ein sog. atypisches Neuroleptikum (Olanzapin). 36 Stunden nach der letzten Einnahme wurde die PET-Untersuchung durchgeführt. Sie zeigt eine Blockade sowie möglicherweise teilweise eine Abregulation des Rezeptors.
Einsatz der molekularen Bildgebung in der klinischen Forschung
In der klinischen Forschung setzen wir die molekulare Bildgebung ein, um krankhafte Veränderung des Gehirns sichtbar zu machen. Sie soll dazu beitragen, Krankheiten frühzeitig und zuverlässig diagnostizieren zu können. Vielfach gehen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen lange Phasen voraus, in denen sich noch keine oder nur unspezifischen Symptome zeigen. Zugleich finden im Gehirn bereits jedoch umschriebene neurochemische Veränderungen statt, die als Indikatoren für die zugrunde liegende Erkrankung genutzt werde können. Ziel unserer Arbeit ist es, solche Indikatoren zu identifizieren und für die diagnostische Bildgebung zugänglich zu machen. Eine auf eine frühzeitige Diagnose gegründete Therapie ist in der Regel effizienter als ein später Therapiebeginn, bei dem bereits erhebliche krankhafte Veränderungen im Gehirn bestehen.