Bindungsmodi von Thioflavin T und Kongorot zur Diagnose der Alzheimer Krankheit
Demenz und insbesondere die Alzheimer Krankheit sind ernsthafte Herausforderungen für das moderne Gesundheitssystem.
Eine diagnostische Strategie konzentriert sich auf den Nachweis von Biomarkern für die Alzheimer Krankheit. Bei der Erkrankung kommt es unter anderem zu einer Akkumulation von Aβ-Fibrillen, die durch Fluoreszenzfarbstoffe, z.B. Thioflavin T (THT) und Kongorot (CR), nachgewiesen werden können. Diese Fluoreszenzfarbstoffe sind daher unerlässlich für eine genaue und schlüssige Diagnose.
Wir haben Molekulardynamik-Simulationen freier THT- oder CR-Diffusion in Gegenwart der Aβ(1–42)-Fibrille mit einer Gesamtzeit von 45 ms durchgeführt, um solche Bindungsmodi abzuleiten.
THT-Diffusion in Gegenwart der Aβ(1–42)-Fibrille
THT (dargestellt als kleine grüne Molekülkette) bindet überwiegend in der Nähe der Aminosäuren V18, F20 und E22 und tut dieses an beiden Protofilamenten.
CR-Diffusion in Gegenwart der Aβ(1–42)-Fibrille
Bei CR hingegen werden mehrere Bereiche an der Fibrillenoberfläche identifiziert. Wahrscheinlich kommt dies daher, dass CR hydrophobe, ionische und Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden kann, wodurch die Bindung an verschiedenen Stellen ermöglicht wird. Die Umgebung von V18, F20 und E22 ist jedoch kaum von CR besetzt, was darauf hindeutet, dass beide Sonden an unterschiedliche Epitope binden.
Ergebnisse
Wir identifizierten Bindungsstellen und -modi für THT und CR an der Ab(1–42)-Fibrille. Die Bindungsstellen, -modi und -affinitäten stimmen mit früheren experimentellen Beobachtungen überein. Die Erkenntnisse bieten einen Ausgangspunkt für die systematische Suche und Gestaltung von neuartigen Sonden, die an Ab(1–42)-Fibrillen binden, was essentiell ist zur schlüssigen Diagnose von Ab(1–42)-Fibrillen-bedingten Krankheiten.
Ansprechpartner:
- Institut für Bio- und Geowissenschaften (IBG)
- Bioinformatik (IBG-4)
Raum 2008
Originalpublikation
Frieg, B., Gremer, L., Heise, H., Willbold, D., Gohlke, H.
Binding modes of Thioflavin T and Congo Red to the fibril structure of amyloid-β(1–42).
Chem. Commun. 2020, 56, 7589 - 7592.
DOI: 10.1039/D0CC01161D