Evaluation neuer Radiotracer für die in vivo-Bildgebung von Adenosin-Rezeptoren
Die Positronenemissionstomographie (PET) ist ein bildgebendes Verfahren, mit dem Vorgänge im lebenden Körper („in vivo“) dargestellt werden können. Mit dieser Methode lassen sich Prozesse im Körper minimal-invasiv (d.h. ohne größere Eingriffe von außen) studieren. Wir nutzen sie, um Vorgänge im Gehirn zu untersuchen, benötigen dafür jedoch radioaktiv markierte Moleküle (sogenannte Radioliganden), die maßgeschneidert sein müssen, um Proteine wie z. B. Rezeptoren analysieren zu können.
Im Rahmen unserer Versuchsvorhaben evaluieren wir in Kooperation mit der Nuklearchemie (INM-5; Institut für Neurowissenschaften und Medizin) neue Radioliganden, die spezifisch Adenosin-Rezeptoren abbilden. Diese Radioliganden wurden in der Medizinalchemie (Nuklearchemie, INM-5) entwickelt und dort mit in vitro Experimenten auf ihre Bindungsaffinität zu A1 bzw. A2A Adenosin-Rezeptoren überprüft. Nicht jeder Radioligand, der in diesen Experimenten vielversprechend abschneidet, ist jedoch in der Lage, diese Rezeptoren auch im lebenden Organismus, speziell im Gehirn, abzubilden (siehe Abbildung links [1] und rechts). Der Radioligand muss die Blut-Hirnschranke überqueren und darf nicht zu schnell abgebaut werden, um Signale aus dem Gehirn senden zu können. Wir untersuchen daher in PET-Messungen, inwiefern die entwickelten Radioliganden die Eigenschaften bieten, die nötig sind, um sie für die medizinische Bildgebung am Menschen nutzen zu können.
Die beiden Adenosin-Rezeptortypen kommen im gesamten Körper vor, sind an vielen Prozessen beteiligt und spielen im Gehirn eine große Rolle. Ihre Untersuchung bringt daher grundlegende Erkenntnisse, wie das Gehirn funktioniert – A1 und A2A Adenosin-Rezeptoren sind z.B. beim Schlaf-Wach-Rhythmus, bei der Gedächtnisformung, sowie bei Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Epilepsie und Depressionen beteiligt.
Mehr Informationen unter https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523421000635?via%3Dihub
[1] „Reprinted from European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 214, Dana R. Renk, Marcel Skraban, Dirk Bier, Annette Schulze, Erika Wabbals, Franziska Wedekind, Felix Neumaier, Bernd Neumaier, Marcus Holschbach, Design, synthesis and biological evaluation of Tozadenant analogues as adenosine A2A receptor ligands (2021), with permission from Elsevier."
Abbildung links:
In vitro Autoradiographie mit [18F]13e (oben), [18F]13g (Mitte) und [18F]13l (unten) in horizontalen Rattenhirnschnitten (20 µm). Die Schnitte wurden in einer Lösung von 0.01 M TRIS-Puffer (pH 7.4), 1 µM EDTA und den angegebenen Radioliganden mit einer Aktivitätskonzentration von 2.3 kBq/mL inkubiert. Die Expositionszeit betrug 12 h. Die Autoradiogramme auf der linken Seite zeigen die Gesamtbindung der jeweiligen Liganden, während die auf der rechten Seite die unspezifische Bindung zeigen, die erhalten wurde, wenn die spezifische Bindung durch 1 µM des A2AR-Antagonisten ZM 241385 inhibiert wurde. Die Zahlen neben den Farbskalen stellen die relativen Aktivitätseinheiten dar, die den Farbschattierungen zugeordnet sind.
Abbildung rechts:
In der Positronenemissionstomographie zeigt sich im Rattengehirn keine Anreicherung des Tracers [18F]13l, der bei der in vitro Autoradiographie (linke Abbildung, unten) vielversprechend an A2A Adenosin-Rezeptoren im Caudat-Putamen bindet (rote Bereiche). Für eine bessere Orientierung und zum Vergleich zu den in vitro Daten ist das Gehirn schematisch dargestellt, dem Bild aus der Positronenemissionstomographie eingefügt und das rechte Caudat-Putamen mit CPu markiert (rechts).